Sau khi ứng tuyển một vai phụ năm 1919, Wong được nhận vai chính trong "The Toll of the Sea".Với vai diễn trong bộ phim câm ‘The Toll of the Sea', Wong đã trở nên nổi tiếng nhưng do những phân biệt, kì thị về sắc tộc thời bấy giờ mà Wong vẫn chưa được giới làm phim công nhận rộng rãi. Cô cũng chỉ có thể được mời vào những vai phụ, vai có thân phận thấp kém hoặc thậm chí vô tri giác như những hình nộm, những nhân vật không mấy thiện cảm, không cảm xúc...

Năm 19 tuổi, Anna ghi dấu ấn đối với khán giả bằng lối diễn giàu cảm xúc qua vai nô lệ người Mông Cổ trong phim ‘The Thief of Bagdad' (1924). Cùng năm đó, bà cũng đạt được thành công với vai người Eskimo trong ‘The Alaskan' và Tiger Lily trong ‘Peter Pan'.

Tuy nhiên, vào cuối những năm 20, Wong chuyển đến Châu Âu để theo đuổi sự nghiệp diễn xuất. Bà tiếp tục xuất hiện trong bộ phim câm Anh-Đức "Schmutziges Geld" năm 1928, bộ phim câm "Picadilly" của Anh năm 1929 và nhiều vai diễn khác. Bộ phim truyền hình Anh năm 1930 "The Flame of Love" (Tạm dịch: Ngọn lửa tình yêu) đã đánh dấu bộ phim nói đầu tiên của bà.

Đến thập niên 30, Anna May Wong được hứa hẹn thêm nhiều vai diễn hàng đầu ở Mỹ khi trở về; với sự ca ngợi của báo chí châu Âu cũng như những thành tựu mà Anna đạt được tại đây nên các nhà làm phim Hollywood bắt đầu nhìn nhận tài năng điện ảnh này. Bằng chứng là hãng Paramount Picture đã đề nghị bà kí hợp đồng với nhiều vai chính hứa hẹn. Năm 1930, Wong đánh dấu sự trở lại đất Mỹ bằng vở diễn ‘On the spot' gây tiếng vang lớn ở Broadway. Năm 1932, bà đóng vai chính cùng Marlene Dietrich trong "Shanghai Express" (Tạm dịch: Tốc hành Thượng Hải). Các vai diễn khác của bà trong thập kỷ này trong các phim: "Dangerous to Know", "A Study in Scarlet", "Daughter of the Dragon and King of Chinatown" (Tạm dịch: Con gái của Rồng và vua của khu phố Tàu).

Năm 1951, Wong trở thành người dẫn đầu truyền hình người Mỹ gốc Á đầu tiên ở Mỹ trong chương trình truyền hình "The Gallery of Madame Liu-Tsong".

Sau đó, Anna Wong tập trung vào việc kinh doanh nhưng tình yêu với điện ảnh vẫn luôn cháy bỏng. Năm 1960, Wong tự mình sản xuất hai bộ phim có tên ‘Flower Drum Song' và ‘The World of Suzie Wong'. Tuy nhiên, đáng tiếc là Anna May Wong đã vĩnh viễn lỗi hẹn với những người mến mộ. Trước khi hai tác phẩm điện ảnh kịp ra mắt công chúng, sau một cơn đau tim đột ngột, Anna May Wong đã qua đời năm 1961 khi những ấp ủ về dự án phim vẫn còn dang dở.

Trong suốt nghiệp diễn, Anna đã góp mặt trong hơn 60 bộ phim và vở kịch. Mặc dù bà không giành được giải thưởng điện ảnh nào nhưng người ta vẫn phải dành cho Anna May Wong một ngôi sao trên Đại lộ Danh vọng vì cống hiến của bà.